铝离子结合在蛋白骨架上形成环状结构：理解铝的神经毒性的分子机理新视角
最近，中国科学院上海应用物理研究所宋波、高兴宇、方海平研究员与中国石油大学黄方教授等通过多方合作，采用量子计算、经典分子动力学模拟与同步辐射能谱和X射线光电子谱(XPS)、圆二色谱(CD)、核磁共振谱(NMR)等谱学实验相结合的方法，研究了铝对蛋白结构的影响，提出了一种铝对人体生物毒性的新分子机制。相关研究结果作为首页插图发表于《德国应用化学》[Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6358 – 6363]。
铝在日常生活中曾经得到广泛应用：铝锅、铝壶等餐具，油条、馒头、面条、膨化食品等等中含铝的食品添加剂[例如，明矾(硫酸铝钾)]。到90年代，人们确认了铝对人体有害，长期摄入，可能导致老年痴呆等神经系统的疾病，甚至影响儿童的生长、发育和智力。因此，不仅含铝餐具被限制使用，近期，在馒头、发糕等面制品中也不再允许使用含铝的食品添加剂。尽管如此，铝如何与蛋白作用，导致生物毒性的分子机理依然不清楚。这严重阻碍了相关疾病的预防和治疗。
图1. A) 含铝的食品添加剂已经被禁止使用。B) 铝制餐具已经被限制使用。C)铝离子结合在蛋白骨架上形成环状结构及其对蛋白二级结构的破坏。左下：正常的蛋白结构；右上：铝离子结合在蛋白骨架上形成的环状结构；左上：该骨架环状结构对蛋白结构的破坏。
宋波等根据铝具有的离子键和共价键共存化学特性，提出：铝离子能同时与神经退行性疾病相关的蛋白的骨架上的氮原子、氧原子同时形成化学键，导致环状结构(图1)，进而破坏蛋白的二级结构，使蛋白产生不可逆的变性和积聚。他们用PGK蛋白为例子，通过同步辐射能谱和XPS、CD、NMR等实验证明了这一点：1）CD实验显示，铝离子可以使PGK蛋白产生不可逆变性、积聚；2）同步辐射能谱和XPS实验表明，蛋白积聚物上的铝离子被显著还原，与理论计算得到的铝离子性质相一致；3）NMR实验显示，积聚物的蛋白骨架上存在氮原子与铝离子的共价键。
由于分子机制的缺乏，长期以来金属离子如何诱导蛋白积聚的研究进展缓慢。2011年，英国Keele大学Chris Exley教授在Nature评论中认为，如同“皇帝的新衣”一样，铝离子在近期的阿尔茨海默综合症研究中被忽视，严重阻碍了该领域的发展。铝离子与蛋白结合、在蛋白骨架上诱导的环状结构，作为一种新的作用形式，为理解金属离子与生物分子的作用机理提供了新视角，也对揭示大脑相关疾病的分子机制有重要意义。此研究成果有望在相关疾病的预防、药物设计以及生物纳米技术、环境治理等领域得到广泛的应用。
该项研究工作由中科院上海应用物理所、中国石油大学、新加坡材料与工程研究所、新加坡大学、北京大学、中科院青岛生物能源与过程研究所和美国IBM Thomas J. Watson 研究中心的研究人员合作完成，得到了中国科学院、国家自然科学基金委、国家科技部、中国科学院超级计算中心和上海超级计算中心的共同资助。（水科学研究室 供稿）
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